Nuove terapie nella demenza di Alzheimer: “big bang” o “big flop”?

Negli ultimi anni si è assistito alla approvazione da parte della Federal Drug Administration (FDA) di due anticorpi monoclonali, aducanumab e lecanemab(1,2), sviluppati con l’obiettivo di eliminare l’accumulo patologico di β-amiloi- de (Aβ); un peptide la cui aggregazione sotto forma di fi- brille amorfe insolubili è considerata il principale determi- nante dell’insorgenza della malattia di Alzheimer (Alzhei- mer Disease: AD). Il ruolo dell’Aβ nell’eziopatogenesi dell’AD è alla base dell’ipotesi della cascata amiloidea (Amyloid Cascade Hypothesis: ACH)(3,4). Tale costrutto in- dividua nell’accumulo di Aβ, inizialmente sotto forma di oligomeri solubili a basso peso molecolare e successiva- mente sotto forma di fibrille insolubili, il primo di una serie di eventi molecolari che conducono alla formazione di gro- vigli neurofibrillari, costituiti da proteina tau iperfosforila- ta, alla disfunzione sinaptica, ed infine alla morte neurona- le. L’ACH è anche alla base del recente “ATN (Amyloid, Tau, Neurodegeneration) research framework”(5), un siste- ma che, tenendo conto di recenti avanzamenti in ambito di biomarcatori, ha permesso di formulare una definizione biologica della malattia di Alzheimer. Gli interventi in gra- do di modificare o eliminare l’accumulo di Aβ sono stati dunque visti come potenziali “game changers” nell’ambito delle strategie farmacologiche in grado di modificare il de- corso della demenza. L’entusiasmo iniziale dovuto all’ef- fettiva capacità dei trattamenti di rimuovere i depositi di Aβ, è stato tuttavia smorzato da una successiva e più atten- ta analisi dei dati ottenuti dai trials clinici. Durante la pre- sentazione verranno discusse alcune controversie e limita- zioni riguardanti l’uso, l’efficacia clinica, e il costo/benefi- cio di tali approcci farmacologici(6-9). L’intervento infine dis- cuterà di come tali trattamenti, atti a colpire un unico deter- minante di malattia, siano sub-ottimali alla luce delle cre- scenti evidenze cliniche che indicano sempre più chiara- mente una natura multifattoriale della patologia(10).