Età materna avanzata e PMA: analisi dei meccanismi molecolari del microambiente follicolare per la gestione clinica delle pazienti AMA

Introduzione e scopo dello studio: il declino biologico della funzione ovarica e il progressivo aumento dell’età al concepimento rendono le donne in età materna avanzata (Advanced Maternal Age, AMA; ≥35 anni) una popolazione sempre più rappresentata nei percorsi di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA). L’interesse verso questa categoria è cresciuto con l’inclusione delle tecniche di PMA nei Livelli Essenziali di Assistenza (LEA) a partire da gennaio 2025, che estende l’accesso ai trattamenti fino ai 46 anni per la partner femminile. Ciò comporta una maggiore complessità clinica, legata a una peggiore prognosi riproduttiva, al declino quantitativo e qualitativo degli ovociti e alle alterazioni del microambiente follicolare che influenzano gli esiti della PMA. Pertanto, lo studio approfondisce i meccanismi molecolari dell’invecchiamento riproduttivo, valutando il potenziale predittivo del fluido follicolare (FF) e delle cellule somatiche follicolari come supporto alla gestione clinica delle pazienti AMA in PMA. Materiali e metodi: un totale di 71 donne sottoposte a PMA tra aprile 2025 e gennaio 2026 presso l’Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese sono state consecutivamente incluse nello studio e suddivise, in base all’età, in Non-AMA e AMA. Per ciascuna paziente sono stati raccolti dati clinici e riproduttivi, inclusi profilo ormonale, parametri di stimolazione ovarica, sviluppo follicolare e outcome ovocitario. Nel FF sono stati valutati lo stress ossidativo mediante test dROMs e l’infiammazione mediante dosaggio ELISA dell’IL-18; contestualmente, nelle cellule della granulosa (GCs) e del cumulo (CCs) l’espressione di GDF9, coinvolto nella follicologenesi e nell’ovogenesi, e dei geni chiave della steroidogenesi, STAR e CYP11A1, è stata analizzata mediante ddPCR. Risultati: è stata evidenziata una prevalenza del 76% di pazienti AMA, in linea con i dati epidemiologici italiani. È emerso un declino età-dipendente della riserva ovarica, identificato dalla riduzione dei livelli di AMH (p=0,004), associato a una risposta alla stimolazione ovarica progressivamente compromessa, con riduzione dei livelli di estradiolo (p=0,027), della conta follicolare (p=0,0003) e del numero di follicoli ≥14 mm (p=0,028). Coerentemente, il numero totale di ovociti recuperati e la percentuale di ovociti in MII risultavano ridotti (p=0,002) nelle pazienti AMA. Il microambiente follicolare mostrava un incremento età-dipendente dei livelli di ROS (p≤0,001) e di IL-18 (p≤0,05). L’espressione di GDF9 diminuiva progressivamente con l’aumentare dell’età, in associazione a una riduzione di CYP11A1 (p≤0,05). Discussione e conclusioni: i dati confermano che la senescenza ovarica compromette già dai 35 anni la qualità follicolare e la capacità riproduttiva, con un peggioramento progressivo con l’età. Lo studio evidenzia come i campioni di FF e le cellule somatiche follicolari, materiale biologico di scarto, risultino altamente informativi per la caratterizzazione del microambiente ovarico e delle sue alterazioni molecolari, ai fini dell’ottimizzazione di strategie di PMA personalizzate. In particolare, la ridotta espressione età-dipendente di GDF9 suggerisce un’alterata comunicazione ovocita-GCs, compromettendo i processi di follicologenesi e ovogenesi, nonché l’efficienza iniziale della steroidogenesi. Nel complesso, un approccio integrato basato sull’analisi del microambiente follicolare e delle cellule somatiche può contribuire all’affinamento della gestione clinica delle pazienti AMA in PMA, considerando che, sebbene i recenti aggiornamenti normativi abbiano ampliato l’accesso ai trattamenti, l’impatto biologico irreversibile dell’invecchiamento resta un fattore limitante.